Il tumore del colon-retto costituisce un complesso enigma per la comunità medica a causa della grande variabilità tra i pazienti e dell’insufficiente efficacia delle terapie tradizionali. Nonostante ciò, si posiziona come il terzo tumore più frequente a livello globale, colpendo indiscriminatamente uomini e donne. La diagnosi precoce tramite colonscopia rappresenta un’arma fondamentale nella lotta contro questa neoplasia, offrendo la possibilità di intercettare la malattia in fase iniziale e di migliorare significativamente le prospettive di guarigione. Nel contesto, si inseriscono due nuovi studi – uno pubblicato sulla rivista Molecular Therapy e un altro in corso di pubblicazione sul Journal of Translational Medicine – ad opera di ricercatori dell’Irccs di Candiolo:
«Cellule killer ‘intelligenti’ contro il cancro»:
L’immunoterapia cellulare adottiva con l’utilizzo di cellule T Car ha dimostrato un potenziale promettente, sebbene sia associata a notevoli tossicità. Nella ricerca pubblicata nel mese di dicembre del 2024, gli studiosi hanno adottato l’impiego di target Car alternativi, già valutati in altre neoplasie, e di cellule NK-92 come veicolo di trasduzione, al fine di mitigare gli effetti collaterali e migliorare l’efficacia terapeutica. Come antigene alternativo, è stato considerato la mesotelina (Msln), il bersaglio più rappresentato negli studi clinici basati su Car per tumori solidi. L’espressione dell’RNA di Msln è stata analizzata in ampie serie di tumori CRC (n = 640) e linee cellulari (n = 150), per valutarne la distribuzione e identificare modelli che sovraesprimono Msln. Le cellule NK-92 sono state trasdotte con Car anti-Msln e successivamente ordinate e clonate. L’attività delle cellule Car-Nk-92 contro le cellule ovariche e CRC che esprimono il bersaglio è stata valutata in vitro e in vivo. La significatività statistica dell’efficacia è stata valutata mediante t-test e log-rank test.
«L’analisi dell’espressione su larga scala ha evidenziato che circa il 10% dei CRC sovraesprime MSLN a livelli paragonabili a quelli del cancro ovarico, un tipico bersaglio della terapia basata su MSLN-CAR. Curiosamente, la sovraespressione di MSLN è più frequente nei CRC con prognosi sfavorevole e mutanti KRAS/BRAF. La trasduzione lentivirale delle cellule NK-92 con MSLN-CAR, seguita da ordinamento e clonazione, ha portato all’identificazione di un clone, MSLN.CAR.NK-92.cl45, che esprime stabilmente il CAR e mantiene il fenotipo NK. Come previsto, il clone ha dimostrato un’attività significativa in vitro e in vivo contro le cellule del cancro ovarico. Quando riproposto contro modelli di CRC che esprimono alti livelli di Msln, ha mostrato un’efficacia paragonabile, sia in vitro che in vivo. La specificità del clone è stata confermata dall’assenza di attività sui modelli di controllo con MSLN basso o assente» – si legge nella pubblicazione scientifica che conclude così:
Le conclusioni dello studio scientifico pubblicate nel mese di dicembre del 2024:
«I nostri risultati forniscono prove precliniche che un sottoinsieme di tumori colorettali che esprimono alti livelli di mesotelina può essere efficacemente preso di mira dall’immunoterapia basata su Msln-Carr. Il potenziale impatto terapeutico di queste scoperte è rafforzato dal fatto che spesso i Crc che sovraesprimono Msln mostrano una prognosi peggiore e una resistenza alle cure standard» – hanno concluso gli autori dello studio scientifico (Doi: 10.1186/s12967-024-05851-y).
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